생물학, 통계학, 데이터 과학

1차 림프조직에 대한 내용은 여기 참조하세요~ http://statnmath.tistory.com/117 

이번 포스팅은 2차 림프조직(림프기관)에 관한 내용입니다. 2차 림프조직은 성숙화된, 아직 외부항원과 만나지 않은 naive한 면역세포들이 항원과 반응하여 면역반응이 일어나는 곳을 말합니다. 그 기관으로 림프절(Lymph Node), 비장 혹은 지라 (Spleen), 충수(Appendix), 편도(Tonsil), MALT (이 안에 BALT, NALT, GALT) 및 SALT 등 다양해요. 

용어를 잠시 정리해보자면, 

MALT (Mucosal-associated lymphoid tissue)는 점막 면역계 조직을 말하는데요. 점막을 통해 침입하는 외부항원을 막아줍니다. 이 점막연관 림프조직은 부위에 따라 구분하는데~ 소화기 쪽은 GALT (gut-associated lymphoid tissue, 소화기), 코 쪽은 NALT (nose-associated lymphoid tissue), 호흡기 쪽은 BALT (bronchus-associated lymphoid tissue)이렇게 구분됩니다.  

SALT는 skin-associated lymphoid tissue (피부쪽)을 말해요. 

림프절은 아래 그림처럼 우리 몸 구석구석 있어요. 

아래 그림보면~

파란색은 정맥혈이고요. 정맥혈이 심장으로 들어가고 있어요. 노란색은 림프구와 림프를 의미하는데, 림프관을 경유해 혈관으로 돌아갑니다. 주황색은 naive 림프구, 그러니까 외부항원을 만나지 않은 림프구가 동맥혈에 있는 림프절에 도착한걸 말해요. 

왼쪽 다리에 감염이 있는데요. 감염부위의 외부 항원 (박테리아, 바이러스 등..)가 림프관을 경유해 림프절에 도착했습니다. 이렇게 림프구가 외부 항원에 의해 활성화되면 면역세포가 림프절에 머물면서 분열하여 효과세포가 만들어집니다. 감염이 없어도 림프구는 이렇게 몸 속에서 계속 재순환하고 있어요. 

림프절(Lymph Node)이 어떻게 생겼는지 아래 그림보면서 정리하겠습니다. 우선 림프절은 작은 콩팥 모양처럼 생겼어요. 림프절은 파란색과 노란색으로 된 부위의 피질(paracortex)과, 연한 분홍색으로 되어있는 수질(outer cortex)로 나눠집니다. 림프가 화살표시 되어있는 림프관을 따라 들어오게 되어요. 이때 림프구의 T세포는 아래 파란색 부분으로 되어있는 T세포 영역으로, B세포는 림프여포(Lymphoid follicle)이라는 B세포 영역으로 이동합니다. 

감염이 일어나면 수지상 세포가 외부항원을 데리고 림프를 타고 들어오게 됩니다. 이 림프절에 림프구, 대식세포와 같은 면역 세포들로 이뤄져있어요. 수지상 세포는 림프절에 머물고, 외부항원은 대식세포가 제거하게 되면서 외부 항원이 혈액으로 들어가는걸 차단해요. 그리고 림프구를 활성화 시키죠. 그래서 B세포가 활성화되면 아래 그림에서 노란색 원형모향으로 형성해서 배중심(germinal center)을 만들어냅니다. 이때 T세포는 수지상세포에 활성화되어서 B세포가 활성화하는걸 돕죠. 

외부항원은 대식세포가 제거하게 되면서 외부 항원이 혈액으로 들어가는걸 차단한다고 했는데, 만약 외부항원이 혈액에 들어가게되면 어떻게 될까요? 

비장은 왼쪽 상복부에 있습니다. 하나의 동맥이 들어와서 여러개의 세동맥(arteriole)으로 갈라져있어요. 이 기관을 간단하게 설명하자면~ 혈액을 여과하는 림프기관입니다. 이렇게 혈액을 여과하면서 손상되거나 오래된 적혈구를 제거하고, 혈관을 통해 들어온 외부항원으로부터 몸을 보호합니다. 따라서 위 질문을 대답하면, 이 세동맥 주위의 림프조직이 혈관을 통해 들어온 외부항원과 면역반응이 일어나게 됩니다.  

비장그림인데요~ 크게 white pulp와 red pulp로 나눠지는데~ red pulp는 혈액이 많이 있어요. 여기서 적혈구를 검색하고 오래되거나 손상된 적혈구가 제거됩니다. white pulp는 림프조직이 있는 곳을 말하는데 그러니까 백혈구가 모여있는 곳을 말합니다.

림프조직 (Lymphoid Tissues)은 면역세포, 즉 림프구들이 모여있는 조직을 말합니다. 크게 두 가지 조직으로 구성되어있는데요. 간단하게 적어보자면, 1차 림프 조직(Primary Lymphoid Tissue)은 면역세포 만들고 성숙화하는 곳(조직, tissue)이고요. 2차 림프 조직(Secondary Lymphoid Tissue)은 후천성면역작용으로 림프구가 활성화하는 곳(activation)을 말합니다. 

1차 림프 조직 (Primary Lymphoid Tissue)

림프구가 성숙화(maturity)되는 장소이고요. antigen receptor(항원수용체)가 처음 만들어지고, 자기관용(central tolerance to self) 즉, 우리 몸에 있는 항원에 대해 면역반응이 일어나지 않도록 테스트하기도 합니다. 이렇게 면역세포가 만들어지는 곳, 1차 림프 조직이 골수(Bone Marrow)와, 흉선(Thymus)입니다. 골수는 B세포, 흉선은 T세포가 성숙화되는 곳입니다. 이때 제일 중요한 단계로, BCR (B세포 수용체, B Cell Receptor), TCR (T세포 수용체, T Cell Receptor)분자가 만들어져요.

여기에 대한 내용은 http://statnmath.tistory.com/113 참고하세요 :) 

하지만 간단하게 정리하자면, BCR과 TCR에는 variable region과 constant region이 있는데요. Constant region에는 BCR은 4개의 분자로 구성되어 2개의 같은 heavy chains(H)과, 2개의 같은 light chain(L)으로 이뤄져있고, TCR은 1개의 알파체인, 1개의 베타체인으로 이뤄져있습니다.  

(1) 골수(Bone Marrow)

혈구는 HSC, Hematopoietic Stem Cell이라는 전구세포에서 만들어지는데요 (지난 포스팅 참고하세요). 골수에서 이 전구세포는 골수기질세포(stromal cell)와 상호작용하고, 이 골구기질세포가 cytokine과 같은 성장인자를 제공해 B 세포가 만들어질 수 있도록 도와줍니다. 

골수에서는 미숙한 B세포부터 BCR (B Cell Receptor, 항체수용체) 즉, 면역글로블린을 갖춘 B세포까지 있습니다. Heavy Chain, Light Chain의 재조합으로 세포 표면에 항체(IgM)이 발현되면서 이 항체가 BCR의 기능을 갖추게 됩니다. 이렇게 성숙화되어가는 단계에서 B세포는 우리몸에게 반응하는 B세포는 세포자살로 유도되어 제거되는데요. (Negative Selection) 이 단계를 다 거친 후, 우리몸에 반응하지 않는 B세포만이 naive B Cell, 즉 아직 외부항원을 만나지 않은 B세포가 되어 골수에서 나와 림프절로 이동하게 됩니다. 

(2) 흉선(Thymus)

흉선은 심장 바로 위, 폐 아래에 있고 태어날때 이미 다 발달되어져 있습니다. 모양은 나비모양, 혹은 두개의 잎(lobe)모양으로, 각각의 잎은 작은 잎(lobule)로 구성되어있어요. 그리고 각각 소옆은 바깥쪽의 피질(cortex)와 안쪽의 수질(medullar)로 되어있습니다. 

골수에서 나온 전구세포가 흉선으로 들어오는데요. 이렇게 피질로 들어온 흉선세포(thymocyte)는 수질로 이동하는 동안 다른 세포들과 교류하면서 자신의 MHC (Major Histocompatibility Complex)에 결합된 외부항원을 인식하는 방법을 배우게 됩니다. (B세포, T세포의 역할에 대해 그 전 포스팅 참고하세요) 이 과정을 흉선의 교육, Thymus education라고 해요. 이 교육과정에서 MHC를 잘 인식 못하는 thymocyte는 죽게되어 살아남은 것만 성숙화된 T 림프구가 됩니다. 

조금 더 자세히 풀어 적자면~ 아래 그림 보시면서 읽어보세요. 연두색으로 된 세포가 T세포인데요. 왼쪽은 helper T cell(Th cell), 오른쪽은 cytotoxic T cell(Tc cell) 입니다. T 세포에 TCR(T Cell Receptor)이 달려있습니다. 이 TCR을 통해 MHC를 인식해요. 그래서 T 세포가 외부항원을 인식하려면 자신이 인식해야할 MHC와 그 항원을 알아야겠지요. 즉, 다른 T 세포의 MHC를 인식하면 안돼요. 이걸 Positive Selection이라 하는데, self-MHC와 결합하는 것만 살리고 나머지는 다 제거됩니다. 

이 Positive Selection을 위한 방법을 MHC-restriction이라 하는데, T세포의 coreceptor CD4, CD8 두개 모두 가지고 있어서 double positive라고해요. 참고로 이 Coreceptor는 MHC에 달라붙고 항원에 달라붙지 않아요. 그런데 그림에서는 CD4 혹은 CD8만 가지고 있잖아요. 왜냐하면 흉선에서 MHC I을 인식한 T 세포는 CD4가 퇴화하면서 CD8만 가지게 되어 Cytotoxic T cell (Tc cell)이 되고, MHC II를 인식한 T 세포는 CD8이 없어지면서 CD4만 남아 Helper T Cell (Tc cell)이 됩니다. 

이렇게 림프구가 성숙화되면 2차 림프 조직으로 이동하게 됩니다. 이건 다음 포스팅에서 정리하겠습니다. 

조혈모세포(Hematopoietic Stem Cell, HSC)은 백혈구를 포함해 모든 혈구세포(blood cell)로 분화할 수 있는 전구세포입니다. 이들은 재생산(self renewal)하고 소멸되면서 스스로 자가복제를 통해서 일정 수를 유지하죠. 아래 그림 보면 Pluripotent라고 되어있는데, 골수 세포가 다양한 혈구 세포로 전환된다는 의미있니다. 

progenitor cell(간세포)로 분화된 전구세포는 다시 전구세포로 돌아갈 수 없고, common lymphoid progenitor (CLP, 림프계 전구세포)와, common myeloid progenitor(CMP, 골수계 세포)로 나뉩니다. lymphoid progenitor는 다시 B세포, T세포, Natural Killer Cell (NK cell)로 분화합니다. myeloid progenitor는 적혈구, centric cell, Neutrophil, Eosinophill, Basophil, Mast cell 등으로 분화합니다. 

위 그래프 보면 혈구형성이 태어나기 전 후, 어디서 만들어지는지 보여주고 있는데요. 태어나기 전, 임신 초기 3개월까지는 난황에서 혈구생성이 일어납니다. 그리고 간(liver)과 비장(spleen)에서 만들어지고, 약 4개월 이후의 태아에서 서서히 골수에서 골수전구세포를 생성하기 시작합니다. 아이가 태어난 후, 골수의 여러 위치 즉, Tibias(정강이뼈) and femurs(대퇴골) 등에 걸쳐 혈구가 만들어집니다.  

다음 포스팅에서 림프기관에 대해 정리해보겠습니다 :) 

박테리아를 구분하는 방법에 대해 정리글 입니다. 

1. 형태 

박테리아를 먼저 겉모습, 형태로 구분짓게 된다면 아래 처럼 구분할 수 있습니다. 

- 구균 (Coccus 복수, Cocci 단수) - 둥근세포인데요, 예) staphylococcus aureus라는 원형인걸 알 수 있죠. 

- 막대균(Rod, Bacillus 복수, Bacilli 단수) - 막대모양으로 예) E.coli, listeria, salmonella

- 비브리오 (Vibrios) - 막대모양이지만 구부러져있는 콤마모양

- 나선균 (Spirillum 복수, Spirilla 단수) - 나선모양 

- 스피로헤타 (Spirochete) - 코르크마게 뽑는 기구처럼 생긴 모양. 예) Borrelia

중요한 점은, 모양이 같다고 해서 비슷한 종류의 박테리아는 아닙니다. DNA Sequencing으로 만들어진 Tree of Life에서, 가까이 있으면 비슷한 종류이고, 멀리 떨어질수록 연관성이 떨어지게 되는데요. E.coli와 Listeria는 같은 막대모양이지만 비슷하진 않아요.  

2. 배열 (Groupings) 

박테리아가 어떻게 뭉쳐있는지 따라 구분할 수 있는데요. 대부분의 원핵생물은 이분법(binary fission)으로 번식합니다. 그러니까 세포분열처럼 하나의 세포가 둘로 갈라지는 방법으로 번식해요. 

Sterptococcus는 long chinas(길 사슬모양)으로, Sarcina는 packet처럼 (아래 사진 참조하세요), Staphylococcus는  grape like clusters(포도모양처럼) 뭉쳐있습니다. 

하지만 배열법으로 박테리아를 분류하기엔 무리가 있어요. 왜냐하면 자랄때의 컨디션에 따라 배열상태가 달라지기도 하거든요.  

3. 세포벽에 따른 그람양성(Gram positive), 그람음성(Gram negative)  

세포막에 있는 펩티도글리칸(peptidoglycan) 층의 차이에 따라 그람양성, 그람음성 박테리아로 나눌 수 있습니다. 그래서 아래 왼쪽 사진보면 어느 것은 보라색으로 되어있고 어느건 분홍색으로 되어있는데, 바로 그람양성 박테리아는 보라색으로, 그람음성 박테리아는 분홍색을 띄죠. 그래서 박테리아를 구분짓는 방법중에 가장 저렴하고 쉬운 방법으로 gram염색 입니다.  

이 펩티도글리캔은 오직 박테리아에서만 발견되는데요. 

그람양성 박테리아는 Cytoplasmic membrane(세포막)밖에 한층으로 된 두꺼운 벽과 같은 펩티도글리캔이 있고요.

그람음성 박테리아는 Cytoplasmic membrane(세포막)밖에 한층으로 된 얇은 펩티도글리캔이이 있고, 그 밖에 outer membrane(외막)이 있습니다. 

아래는 그람양성 박테리아 모습입니다. 

아래는 그람음성 박테리아 모습입니다. 외막에는 Porin (포린단백질)이 있는데요. 보통 당, 이온, 아미노산같은 작은 분자들이  이동하는 통로(채널) 입니다. 그람음성 박테리아는 이렇게 막 사이에 펩티도글리칸이 있는데, 이 공간을 Periplasm (주변세포질) 이라고 해요.   

그럼 그람염색(Gram Stain)으로 돌아와서~

1. 그람염색법에서 처음 크리스탈 바이올렛 용액(crystal violet)으로 1차 염색을 하는데요. 그럼 이때 그람양성, 그람음성 모두 보라색을 띄게 됩니다.

2. 그리고 매염제(mordant) 역할을 하는 그람 아이오딘(gram iodine)용액을 넣어 나중에 크리스탈 바이올렛이 덜 씻겨나가도록 미리 방지해놓습니다. 

3. 에탄올을 사용해 크리스탈 바이올렛과 아이오딘을 탈색하여 증류수로 씻습니다. 이때 그람음성 박테리아는 탈색이 되고, 그람양성 박테리아에는 에탄올에 의해 용해되지 않고 크리스탈바이올렛과 아이오딘의 복함체가 염색되어있는 보라색으로 남아있게되죠. 

4. 마지막으로 사프라닌(safranin)으로 염색을 하는데, 그람음성 박테리아는 붉은색으로 다시 염색이되고, 그람양성 박테리아는 이미 크리스탈바이올렛과 아이오딘이 복합체로 존재해서 보라색을 유지하게 됩니다. 

이 전 포스팅에서는 선천성면역, 후천성면역에 대해 정리했는데요. 우리몸에서 후천성 면역이 결핍되면 어떤 일이 일어나는지 그 예로 간략하게 정리하고자 합니다. 

면역계를 이루는 구성성분 중 (유전등으로 인한 )선천적으로 결함이 있는 경우를  일차성 면역결핍 질환 (Primary ImmunoDeficiency) 라고 합니다. 선천적인 결함이라서 면역기능 부진으로 감염위험 및 암 발생 확률이 높습니다. 반면, 감염이나 노화같은 후천적인 요인에 의해 감염이나 암과 같은 질환이 나타나는 경우 이차성 면역결핍질환(Secondary Immunodeficiency)이라고 합니다. 

일차성 면역결핍질환은 다양한데, 그중에서 B세포와 T세포의 복합형 면역결핍질환으로 희귀 선천성 증후군의 한 종류인 중증 복합성 면역결핍 장애 (Severe Combined Immunodeficiency, SCID)가 있습니다. 약 5만명의 신생아 중 1명 꼴로 발생 됩니다. 

SCID의 장애 종류도 여러가지 있는데요~ X염색체 연관되어있는 경우, Interleukin 2 receptor gamma (IL2RG)유전자의 돌연변이로 발병이 되고 T세포의 증식에서 중요한 역할을 하는 cytokine에 영향을 주게됩니다. 다른 타입의 경우, 아데노신 디아미나아제(Adenosine Deaminase, ADA) 효소 부족으로 일어나게 되는데 ADA가 부족하게되면 ADA와 반응하는 기질이 분해되지 못한채 세포 내에 축척하게 되어 림프구가 완전히 성숙하지 못하게 됩니다.  

만약 초기에 치료하지 못하면 보통 1살 이전에 사망하게 됩니다. 치료방법으로, B세포, T세포가 만들어지는 골수를 이식하는 방법 (Bone marrow transplant)이 있습니다. 하지만 그 효과가 나타나기까지 시간이 걸려 , 아데노신 디아미아제 결핍증같은 경우, Enzyme replacement therapy, 및 Gene therapy 등이 있습니다. 이런 방법이 있지만 문제는 SCID를 가진 신생아는 초기에 건강하기 때문에 결핍질환을 발견하기 힘든 단점이 있습니다. 

David Phillip Vetter는 후천성면역시스템이 없는 SCID질환을 갖고 태어났는데요. 태어난 후 무균상태인 버블에 들어가 골수이식 받을 때까지 그 안에서 생활하게 되었습니다. David에게 맞는 골수를 못 구하고, 대신 누나의 골수이식을 받았습니다. 1984년 골수 이식 수술을 마치고, 몇달 뒤 설사, 창자 출혈 등의 이상이 보였고 치료목적으로 버블 밖으로 꺼내자마자 건강이 급격히 나빠져 결국 12살 나이로 사망하게 되었습니다.